ATIVIDADE SOBRE CASOS CLÍNICOS EM GENÉTICA HUMANA
Analise os casos clínicos abaixo e responda as
questões referentes a cada um deles (as respostas de todos os casos devem ser entregues nos dias 07 e 08 de novembro). Na data sugerida para a apresentação, o
grupo deverá apresentar um dos casos a ser definido por sorteio.
Caso 1
História e Achados físicos
P. S., uma mulher saudável de 30 anos, estava na 27ª
semana de gestação de seu primeiro filho. Um ultrassom fetal na 26ª semana de
gestação identificou um feto feminino com macrocefalia a rizomelia. O marido de
P. S. tinha 45 anos de idade e era saudável. Ele tinha três filhos saudáveis de
um casamento anterior. Nenhum dos genitores tinha uma história familiar de
defeitos de nascimento ou distúrbios genéticos. A menina nasceu após 38 semanas
de gestação por cesariana. Ela apresentava as características que incluíam
bossa frontal, megaencefalia, hipoplasia da face média, cifose lombar, extensão
limitada do cotovelo, rizomelia, mãos em tridente, braquidactilia e hipotonia.
Compatível com suas características físicas, os testes de DNA identificaram uma
mutação G1138A no gene de receptor 3 de fator de crescimento de fibroblastos
(FGFR3).
Pelos achados clínicos e mutação identificada, qual o
distúrbio genético presente na filha de P.S.? Qual a influência do defeito
genético (mutação em FGFR3) para os achados físicos? Existem outras vias
metabólicas que são influenciadas pelo gene em questão? Qual o teste genético
pode ser adequado para o diagnóstico?
Caso 2
História e Achados Físicos
Pela segunda vez em 6 meses, um casal do Caribe
trouxe sua filha de 24 meses de idade, C.W., ao departamento de emergência por
ela não conseguir se sustentar sobre os pés. Não havia história de febre, infecção
ou trauma e, sob outros aspectos, sua história médica era normal. Os achados do
exame físico eram normais, exceto pela ponta do baço palpável e os pés
inchados. Seus pés eram muito sensíveis à palpação, e ela se recusava a
sustentar seu peso. Ambos os pais tinham irmãos que morreram na infância por
infecções e outros podiam ter tido alguma doença genética. Em vista desta
história e do inchaço doloroso e recorrente de seus pés, os médicos realizaram
teste genético em C.W. para avaliar a presença da alteração no gene da Beta
globina. Foi constatada a alteração.
Pelos achados clínicos e mutação identificada, qual o
distúrbio genético presente em C. W.? Qual a influência do defeito genético
(mutação no gene da Hemoglobina) para os achados clínicos? O fato da família
residir no Caribe tem alguma influência sobre a origem da doença e nas outras
mortes ocorridas entre os parentes?
Existem outras vias metabólicas que são influenciadas pelo gene em
questão? Qual o teste genético se adequa ao diagnóstico?
Caso 3
Histórias e Achados Físicos
S. M., uma mulher de 27 anos antes saudável, foi
encaminhada a uma clínica de genética do câncer por seu ginecologista após ter
diagnosticado um câncer de mama. Ela estava preocupada com o risco dos filhos
desenvolverem câncer e com o seu risco de desenvolver câncer ovariano. Sua mãe,
duas tias maternas e o avô materno tinham câncer de mama. Sua mãe também tinha
tido câncer ovariano. Os achados do exame físico de S. M. eram marcantes apenas
por uma cicatriz em seu seio direito. O consultor genético explicou que a
história familiar de câncer de mama era indicativa de uma predisposição
hereditária. Com base na discussão que seguiu de prognóstico e riscos de
recorrência, S. M. pediu que suas filhas de 6 e 7 anos fossem testadas. O
consultor genético explicou que a decisão de fazer o teste genético seria
melhor se fosse deixada para quando as crianças fossem maduras o suficiente
para decidir sobre a utilidade de tais testes. Cinco parentes adultos decidiram
fazer o teste preditivo, e descobriu-se que quatro eram portadores da mutação.
Uma destas quatro pessoas fez uma mastectomia bilateral profilática e a outra
fez uma salpingo-ooforectomia bilateral profilática.
Nesse caso, que parece ser uma predisposição
hereditária ao câncer, quais os prováveis genes envolvidos na origem do câncer?
Tais genes se comportam como oncogenes ou supressores tumorais? A partir dessa
resposta, como age a proteína expressa por este gene e por que um defeito nela
da origem ao câncer? Existe outras proteínas associadas que participam da via
metabólica junto a este gene? Como agem? Qual o teste genético se adequa ao
diagnóstico?
Caso 4
Histórias e Achados Físicos
Em um calmo final de tarde de verão, L. M., um menino
de 5 anos antes saudável, apresentou-se na emergência com febre, pálido, com
taquicardia, taquipnéia e respondendo minimamente. Sob outros aspectos, os
achados de seu exame físico eram normais. Na manhã anterior à apresentação, ele
estava com boa saúde, mas durante a tarde desenvolveu dor abdominal, dor de
cabeça e febre. No final da tarde ele estava com taquipnéia e incoerente ele
não tinha ingerido nenhuma medicação ou toxina conhecida e os resultados da
triagem toxicológica da urina foram negativos. Os resultados de outros testes
laboratoriais mostraram uma intensa hemólise não-imune intravascular e
hemoglobinúria após a ressucitação, L. M. foi internado no hospital. A hemólise
resolveu-se sem outra intervenção. L. M. era de origem grega. Seus pais não
tinham conhecimento de história familiar de hemólise, embora sua mãe tivesse
alguns primos na Europa com um “problema sanguíneo”. Uma investigação posterior
revelou que, na manhã anterior a internação, L. M. tinha comido feijões de fava
no jardim enquanto sua mãe estava trabalhando no quintal. O médico explicou aos
genitores que L. M. provavelmente tinha alguma deficiência enzimática e por
causa disso tinha ficado doente após ingerir fava. Os testes de dosagem
enzimática de L. M. confirmou que tinha deficiência de Glicose-6-Fosfato
Desidrogenase. Os genitores foram informados quanto ao risco de L. M. fazer uma
hemólise aguda após a exposição a algumas drogas e toxinas e receberam uma
lista de compostos que L. M. deveria evitar.
A deficiência está associada a que gene? E em que
cromossomo está localizado? Qual o tipo de herança? Qual a função da enzima Glicose-6-Fosfato
Desidrogenase e por que motivo a deficiência desta enzima leva ao quadro
clínico em questão? Quais compostos devem ser evitados pelo paciente e porquê? Qual
o teste genético se adequa ao diagnóstico?
Caso 5
Histórias e Achados Físicos
A.Y. era um menino de 6 anos de idade encaminhado por
um pequeno retardo de desenvolvimento. Ele tinha dificuldade para subir
escadas, correr e participar de atividades físicas vigorosas. Ele tinha tanto a
força quanto a resistência diminuídas. Seus genitores, dois irmãos e uma irmã
eram todos saudáveis. Nenhum outro membro da família era similarmente afetado.
Ao exame, ele tinha dificuldade para subir na mesa de exame, um sinal de Gowers
(uma sequência de manobras para se levantar do chão, fraqueza proximal, um
andar oscilante, tendões calcâneos rígidos e aumento da panturrilha. Seu nível
de creatina cinase (CK) estava 50 vezes maior que o normal. Em função da
história, dos achados do exame físico e do nível fortemente elevado de CK
sugerirem uma miopatia, A. Y. foi encaminhado a uma clínica de neurogenética
para uma melhor avaliação. Os resultados de sua biópsia muscular mostraram uma
acentuada variação no tamanho das fibras musculares, necrose de fibras,
proliferação de tecido gorduroso e conjuntivo e ausência de coloração para
distrofina. Com base nestes resultados, a condição de A.Y. foi testado quanto alterações
do gene de distrofina. Observou-se que ele tinha uma deleção dos exons 45 a 48.
Os testes subsequentes mostraram que sua mãe era portadora. A família foi
informada de que o risco de filhos afetados era de 50%, o risco de filhas
afetadas era baixo, mas dependia de desvios de inativação do cromossomo que
contém o gene, e o risco de filhas portadoras era de 50%. Como sua condição de
portadora a colocava em alto risco de complicações cardíacas, a mãe foi
encaminhada para uma avaliação cardíaca.
Qual a doença do caso em questão? Qual a função do
gene mutado e porque a sua alteração leva ao quadro clínico? Qual o tipo de
herança e qual o cromossomo afetado? Por que a doença é mais comum em meninos? Qual
o teste genético se adequa ao diagnóstico?
Caso 6
História e Achados Físicos
M. P., um homem de 45 anos de idade, apresentou-se
inicialmente com um declínio de memória e concentração. À medida que sua função
intelectual se deteriorou durante o ano seguinte, ele desenvolveu movimentos
involuntários nos dedos e artelhos, bem como distorções faciais. Ele estava
ciente de sua condição e ficou deprimido. Ele havia sido saudável antes e não
tinha uma história de nenhum parente afetado de modo semelhante Seus genitores
haviam morrido na década dos 40 anos em um acidente de automóvel. M. P. tinha
uma filha saudável. Após uma extensa avaliação, o neurologista diagnosticou a
condição de M.P. O diagnóstico foi confirmado por urna análise de DNA que
mostrou 43 repetições CAG em um dos alelos do gene HTT no cromossomo 4 (padrão normal, < 26). Os testes pré-sintomáticos
na filha de M. P. mostraram que ela também tinha herdado o alelo mutante. Ambos
receberam ampla informação.
Qual a doença em questão, Qual o gene afetada e por
qual razão o excesso de repetições CAG levam ao aparecimento da doença? Por que
ocorre um sério comprometimento neurológico somente na vida adulta? Qual o tipo
de herança? Qual o teste genético se adequa ao diagnóstico?
Algumas pessoas que apresentam casos na família
preferem não realizar o diagnóstico. Qual seria a razão para alguém optar em
não saber se é portador da doença?
Caso 7
História e Achados Físicos
J.B., uma menina de 2 anos, foi encaminhada a clínica
pediátrica para avaliação do pouco crescimento Durante a lactância, J. B. tinha
tido diarreia e colite que se resolveram quando uma fórmula elementar
substituiu sua formula padrão. Ela desenvolveu fezes malcheirosas, contendo
partículas de alimento, quando alimentos
comuns foram adicionados a sua dieta. Durante seu segundo ano, J. B. cresceu
pouco, desenvolveu uma tosse crônica e teve frequentes infecções respiratórias.
Ninguém mais na família tinha pouco crescimento, distúrbios de alimentação ou
doenças pulmonares. No exame físico, o peso de J. B. e sua altura estavam
abaixo do 3º percentil e a circunferência de sua cabeça, no 10° percentil. Ela
apresentava um grave exantema causado pela fralda, ruídos brônquicos difusos e
leve baqueteamento dos dedos. Sob outros aspectos, as achados de seu exame eram
normais. Após uma breve discussão de algumas possíveis causas da doença de
J.B., o pediatra solicitou vários testes, incluindo um teste para o nível de
cloreto no suor. O nível de cloreto no suor era de 75 mmol/L. (Padrão normal,
40 mnol/L; indeterminado, de 40 a 60 mmol/L). Com base neste resultado e no
curso clínico, o pediatra diagnosticou a condição de J.B. Os genitores e J. B.
foram encaminhados a uma clínica de genética para outras informações e
tratamento.
Qual a doença em questão, Qual o gene afetado e por
qual razão a alteração leva ao aparecimento da doença? A heterogeneidade
alélica é uma característica peculiar da doença, quais as implicações disso? Qual
o tipo de herança? Qual o teste genético se adequa ao diagnóstico?
Caso 8
História e Achados Físicos
J T. nasceu na 38ª semana de gestação, após uma
gravidez e parto sem complicações. Ele era o segundo filho de genitores não-consanguíneos.
Logo após o nascimento, seus genitores e as enfermeiras notaram que J. T. era
hipotônico e alimentava-se pouco. Seus genitores e a irmã mais velha estavam
com boa saúde. J.T. não tinha uma história familiar de distúrbios
neuromusculares, de desenvolvimento, genéticos ou de alimentação. A revisão do
registro médico do paciente não revelou uma história de convulsões manifestas,
danos hipóxicos, infecção, anomalias cardíacas ou anomalias de glicose ou
eletrólitos sanguíneo. Ao exame, J. T. não tinha sofrimento respiratório ou
características dismórficas, exceto uma bolsa escrotal hipoplásica e
criptorquidismo. Seu peso e sua altura eram apropriados para a idade
gestacional. Ele era gravemente hipotônico, com letargia, choro fraco, reflexos
diminuídos e pouca sucção. A avaliação subsequente incluiu testes para
infecções congênitas, imagens cerebrais de ressonância magnética, nível de
amônia sanguínea e avaliação de ácidos orgânicos na urina, triagem de
aminoácidos e avaliação de hipotireoidismo. Um teste genético identificou uma
deleção no cromossomo 15 (15q11- 13). Os resultados dos demais testes foram
normais. Após várias explicações e reflexão, os genitores de J.T. decidiram que
eram incapazes de cuidar de uma criança incapacitada e deram J. T. para adoção.
Qual a doença em questão, Por que a alteração leva ao
aparecimento da doença?
Uma outra doença está associada a uma alteração
semelhante na mesma posição do mesmo cromossomo, e isso depende de qual genitor
advém a mutação aos filhos, se o pai ou a mãe. Uma vez que as duas doenças
podem ter duas (ou mais) razões genéticas específicas, explique quais as
manifestações genéticas mais comuns para a manifestação da doença e como ocorre
a herança da alteração. Qual o teste genético se adequa ao diagnóstico?
